Malattie rare, i test diagnostici: come e quando farli

Ne parliamo con il Prof. Bruno Dallapiccola, Direttore scientifico dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

Quale è stata l’evoluzione dei test diagnostici negli ultimi 60 anni?

L’inquadramento di un malato raro può essere supportato dalle indagini strumentali, dalle analisi biochimiche e dagli esami istologici che, in alcuni casi, possono essere risolutivi. Tuttavia, considerato che l’80% delle malattie rare sono ereditarie, i test genetici hanno un posto di rilievo nel percorso della diagnosi. Negli ultimi 60 anni, le analisi citogenetiche, di citogenetica molecolare e le tecniche di sequenziamento genico hanno definito l’origine di migliaia di malattie rare, anche se la “non-diagnosi” resta un problema aperto per un significativo numero di pazienti.

 

Cosa ha reso possibile il sequenziamento del genoma?

In questo contesto è stata fortemente innovativa la rivoluzione tecnologica, che ha accompagnato il progetto di sequenziamento del genoma umano, concluso nel 2000, che ha reso disponibili strumenti di nuova generazione (tecniche di Next Generation Sequencing - NGS) che consentono oggi di abbattere di oltre 200.000 volte i tempi e i costi delle analisi genomiche. Si tratta di macchine versatili, che possono analizzare il genoma a diversi livelli di profondità. Dai singoli geni di grosse dimensioni, ai pannelli di geni, ovvero gruppi di geni potenzialmente correlati alle malattie eterogenee (ad es. disabilità mentale, encefalopatie epilettiche, osteocondrodisplasie). Dall’analisi dell’esoma (WES), ovvero la parte codificante del genoma, meno del 2%, dove si presume si localizzi la maggior parte delle mutazioni associate alle malattie monogeniche, all’analisi dell’intero genoma (WGS), compresa la parte non codificante. Si stima che la WES sia diagnostica nel 30-60% dei pazienti senza diagnosi e la WGS aggiunga un guadagno di informazione inferiore al 5% a fronte di una maggiore complessità interpretava e di costi significativamente più elevati. Una piccola ulteriore percentuale di casi può essere risolta con l’analisi dell’epigenoma, ovvero delle modificazioni del DNA non associate a variazioni della sequenza, ma della regolazione della sua espressione (ad es. metiloma).
 

 

Quanto ha impattato la genomica sulle diagnosi delle Malattie Rare?

L’impatto della genomica sulle malattie rare è perciò significativo a diversi livelli. Consente di inquadrare una elevata percentuale dei pazienti senza diagnosi. Contribuisce a ridescrivere la nosologia delle malattie, stratificando l’8% delle malattie mendeliane caratterizzate da eterogeneità genetica e accorpando all’interno del 30% dei geni-malattia noti quadri clinici distinti e perciò definendo correlazioni genotipo-fenotipo. La diagnosi molecolare permette di offrire consulenze genetiche mirate e, quando indicato, attivare programmi di prevenzione di controllo dei rischi. Infine, razionalizza i protocolli di presa in carico e crea le basi per la transizione dai trattamenti sintomatici alle terapie personalizzate e di precisione basate su bersagli molecolari (dal “care” al “cure”).

 

Considerato l’impatto positivo delle tecniche NGS sulle malattie rare, è necessario il loro inserimento nei LEA come indagini di prima scelta. Per garantirne l’appropriatezza, devono essere prescritte dagli specialisti di genetica medica e/o della malattia per la quale viene richiesto il test. Le analisi genomiche devono essere eseguite esclusivamente presso strutture specializzate e certificate. È necessario creare sinergie tra i laboratori che effettuano le analisi genomiche con finalità diagnostiche e i centri di ricerca.

24/9/2021

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